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膵がん細胞表面の糖鎖をレクチン融合薬で狙い撃ち ~ ポスト抗体医薬としての新規抗がん治療法開発へ ~

2017/09/22

筑波大学 医学医療系 下村治講師、小田竜也教授、大河内信弘教授 と 産業技術総合研究所 創薬基盤研究部門 舘野浩章主任研究員、平林淳首席研究員、浅島誠名誉フェローの共同研究グループは、難治がんの代表である膵がんの幹細胞表面に強く発現している糖鎖構造と、それを特異的に認識するレクチン(糖鎖結合能力を持つタンパク質)rBC2LC-Nを発見しました。

これまで、レクチンの多くは血液凝集活性を持つと考えられてきたため、生体に投与する薬剤として利用されることはほとんどありませんでした。しかし今回、このrBC2LC-Nレクチンは全く血液凝集をもたらさないことを見出し、rBC2LC-Nレクチンを薬剤キャリアーとして応用することができました。緑膿菌の外毒素(PE38)を抗がん薬として融合したLDC(Lectin Drug Conjugate)は、シャーレ上の膵がん細胞株に対して、既存の抗体−薬剤融合体(ADC)の1000倍強力な抗がん効果を示しました。さらに、このLDCはマウスの腹腔内、血管内に安全に投与することができ、様々な膵がんモデルを有効に治療することにも成功しました。

 

図 細胞表面の模式図とLDCの作用

(右)既存の抗体医薬の例:細胞膜(黄色)を貫通する形で膜タンパク質(赤)が表出していると考えられ、その一部の抗原(青星)を抗体薬が認識します。抗体の治療効果を高めるために薬剤を融合した抗体−薬剤融合体(ADC)では細胞に送達可能な薬剤量が多くないため、十分な効果を発揮できていません。糖鎖を標的する特異的な抗体を作成する事も技術的に非常に困難です。

(左)今回のレクチン-薬剤融合薬(LDC):細胞表面は膜タンパク質(赤)や膜脂質が糖鎖修飾されているため、最外層には糖鎖が表出しています。がん細胞を狙い撃ちする標的治療では、奥深く存在するタンパク質を狙うより、最外層の糖鎖を狙った方が有効なはずです。また、糖鎖は複数のタンパク質上に共通の異常が存在したり、糖鎖そのものが分岐していたりするため、標的対象が多く存在します。糖鎖を特異的に認識するレクチン(紫)に薬をつけたLDCは、多くの薬剤をがん細胞に送り込むことができるので、その結果、非常に高い抗腫瘍効果をもたらしたと考えられます。

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