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肝臓のインスリン感受性を制御する脂質を発見

2019/10/11

筑波大学 医学医療系 島野仁教授、松坂賢教授、高橋智教授、国立大学法人滋賀医科大学 動物生命科学研究センター 依馬正次教授らの研究グループは、肝臓のインスリン感受性の制御に、Elovl6を介したセラミドの脂肪酸鎖長(炭素数)の制御が関与していることを発見し、肝臓でElovl6を阻害することで、インスリン作用を阻害する脂質の蓄積を抑制し、脂肪肝においてもインスリン感受性が増す、すなわちインスリン抵抗性になりにくくすることを明らかにしました。

図 本研究で明らかになった、Elovl6を介したC18:0-セラミドの蓄積がインスリン作用を阻害する仕組み
炭水化物の過剰摂取や血液中のインスリン値の上昇は肝臓の脂肪酸合成を活性化し、Elovl6とPnpla3の発現を増加させる。Elovl6の発現の増加はステアリン酸(C18:0)の合成を促進する。小胞体膜上では、Elovl6により合成されたステアリン酸(C18:0)はセラミド合成酵素(ceramide synthase: CerS, セラミドに含まれる脂肪酸の種類を決定する酵素)によってセラミドに組み込まれ、C18:0-セラミドが合成される。Elovl6により合成されたステアリン酸(C18:0)は、中性脂肪(トリグリセリド)として脂肪滴にも貯えられる。脂肪滴では、Pnpla3により中性脂肪から切り出された脂肪酸がセラミド合成酵素によってセラミドに組み込まれ、C18:0-セラミドが合成される。このようにして脂肪酸合成が活性化した肝臓で増加したC18:0-セラミドは、脱リン酸化酵素プロテインホスファターゼ2A(protein phosphatase 2A: PP2A)の内因性の阻害因子であるI2PP2A(Inhibitor 2 of PP2A)に結合し、I2PP2AをPP2Aから解離させることにより、PP2Aを活性化させる。活性化したPP2Aはインスリンシグナルの主要なシグナル伝達因子であるAktの活性化(リン酸化)を阻害することで、インスリン作用を低下させる。肝臓におけるElovl6の阻害はC18:0-セラミドを減少させることによりインスリン作用を亢進させる。

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