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ヒスタミン受容体アゴニストが心腎連関障害を改善する – 心腎不全モデルマウスの遺伝情報解析による抗炎症作用の同定 –

2020/01/28

筑波大学 生存ダイナミクス研究センター(TARA) 深水昭吉教授、医学医療系 山縣邦弘教授らの研究グループは、認知機能障害やてんかん発作を標的として開発された、ヒスタミンH3受容体アゴニストのImmが、心腎連関の病態を改善することを明らかにしました。

「心腎連関」は、心臓と腎臓それぞれの障害が相互作用し、両臓器の機能が障害されることに由来する概念です。しかし、腎臓の機能低下が心臓血管病発症リスク増加に寄与する、あるいは心臓血管病患者が高率に腎機能障害を引き起こす機序の詳細は未解明です。本研究グループは、血圧上昇ホルモンであるアンジオテンシンII投与、片腎摘出、食塩水負荷により心不全を誘導するマウス(ANSマウス)を用い、ANSマウスが心不全に加え、腎臓の糸球体濾過機能の低下や構造変化、タンパク尿や尿細管障害による円柱の形成など、慢性腎臓病様の病態を示すことを見出しました。

また本研究の重要な知見として、ANSマウスの血中で低分子アミンであるヒスタミンが増加していることを明らかにしました。また、ANSマウスへのヒスタミン受容体阻害剤の投与や、遺伝的にヒスタミンを産生できないANSマウスでは、心腎障害が悪化したのに対し、ImmはANSマウスの心腎連障害に保護的に作用することを見出しました。

さらに、RNA シークエンスによる網羅的な解析の結果、ANSマウスの腎臓では、炎症関連遺伝子の発現が有意に亢進しており、ANSマウスで実際に急性期炎症が生じていることを突き止めました。これらの変化は、Immの投与で軽減したことから、Immが抗炎症作用を有することが判明しました。

図 心腎連関の概念図
「心腎連関」とは、心臓と腎臓のそれぞれの障害が相互作用し、両臓器の機能が障害されることに由来する概念です。腎機能障害に代表される慢性腎臓病では、心血管病(狭心症・心筋梗塞・心不全・脳卒中など)の発症リスクが極めて高いことや、心血管病患者では高頻度に慢性腎臓病を併発して有意に生命予後が不良であることが明らかとなっていますが、心腎連関病態の形成メカニズムの詳細は不明です。 NO:一酸化窒素 ROS:活性酸素種

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