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慢性腎臓病の発症を抑えるしくみを解明 〜既存の白血病治療薬で腎障害悪化が抑制可能に〜

2020/05/22

国立大学法人筑波大学医学医療系の高橋智 教授、山縣邦弘 教授、臼井俊明 講師、森戸直記 講師、学校法人昭和大学医学部内科学講座・腎臓内科学部門の佐藤芳憲 講師(藤が丘病院腎臓内科)、学校法人関西医科大学内科学第ニ講座の塚口裕康 講師らの共同研究グループは、尿中に大量のタンパク質が漏れるネフローゼ症候群をきたす代表的な疾患である巣状分節性糸球体硬化症の発症メカニズムにおいて、糸球体上皮細胞内で転写因子MafBが、尿タンパク漏出を防ぐ濾過障壁(スリット膜)を構成するたんぱく質の遺伝子を含む、複数の遺伝子発現を制御していることを明らかにしました。

巣状分節性糸球体硬化症は、指定難病の対象となっている疾患です。治療にはステロイド剤や免疫抑制薬が用いられますが、難治性で、患者の約4割が、発症後15年程度で末期腎不全に至ることが知られています。主として糸球体上皮細胞の傷害が、巣状分節性糸球体硬化症の発症・進展の鍵を握ると考えられていますが、これまで発症メカニズムは十分に解明されていませんでした。

今回、本研究グループは、巣状分節性糸球体硬化症患者の腎生検標本において、糸球体上皮細胞でのMafBが低下していることを見出しました。マウスの実験でも、糸球体上皮細胞のMafBを欠損させると、タンパク尿が漏出し、巣状分節性糸球体硬化症を発症することが確認されました。また、遺伝子操作や既存の白血病治療薬(オールトランスレチノイン酸)投与により、糸球体上皮細胞にMafBを過剰発現させたマウスでは、腎障害悪化やタンパク尿が軽減することを発見しました。これらの結果は、巣状分節性糸球体硬化症の新しい治療法開発につながるものと期待されます。


図 ヒト正(左)常、FSGS患者(右)の糸球体におけるMAFB発現
腎生検パラフィン切片を用いてMAFB発現を免疫染色で可視化し、光学顕微鏡で観察した。FSGS患者の糸球体では、正常に比べてMAFB陽性細胞数(茶褐色部分)が減少していた。

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