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サリドマイドの催眠作用は催奇形性と独立した分子メカニズムをもつ 〜より安全な睡眠薬に生まれ変わる可能性〜

2020/08/31

筑波大学大学院生命システム医学専攻博士課程の廣瀬優樹(研究当時、現:筑波大学附属病院麻酔科)、国際統合睡眠医科学研究機構(WPI-IIIS)のKaspar Vogt准教授、船戸弘正客員教授、柳沢正史機構長/教授らの研究グループは、睡眠・鎮静薬サリドマイドの催眠作用が、催奇形性をもたらす分子メカニズムには非依存的であることを証明しました。

サリドマイドは優れた睡眠・鎮静薬として1950年代に発売されましたが、四肢形成不全などの深刻な副作用のため、使用されなくなりました。サリドマイドの催奇形性を誘発するメカニズムとして、サリドマイドがセレブロン分子に結合することによる、ユビキチン・プロテアソーム系の機能不全が知られています。本研究は、サリドマイドの睡眠作用と催奇形性が異なるメカニズムで生じることを明らかにしました。催眠作用のみを担う作用メカニズムを追究することで、サリドマイドが、催奇形性のないより安全な新しい睡眠薬に生まれ変わる可能性が示されました。


図 サリドマイドの催奇形性と催眠作用は独立した分子メカニズムを介する
サリドマイドが結合できない型のセレブロンを有する変異型マウスにおいても、サリドマイド投与によって同程度の睡眠誘発がみられたことから、サリドマイドの催眠作用を担うのは、セレブロンを介したユビキチン・プロテアソームによる基質タンパク質の分解系異常とは別の作用メカニズムによるものであることが明らかとなった。この別系路の睡眠誘発作用メカニズムを明らかにすることによって、催奇形性を生じないより安全な睡眠薬の開発が期待される。

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