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发现促进iPS细胞诱导的遗传基因~Tcl1遗传基因的代谢转化会促进iPS细胞诱导

2017/03/03

筑波大学 医学医疗系 西村健助教和久武幸司教授等人的研究团队发现,在人工多功能性干细胞(iPS细胞)的诱导过程中, KLF4通过诱导Tcl1基因的产生能改变细胞的代谢。

iPS细胞在诱导过程中细胞机能会发生非常复杂的变化,在这一过程中,哪种基因会导致什么样的变化这一点还未可知。如果能在iPS细胞的诱导过程中弄清楚哪种基因导致了什么样的细胞机能的变化,那么就可能有效的诱导完全初始化的iPS细胞。

本研究团队已经报告,运用仙台病毒载体系统(SeVdp载体),操作初始化诱导的基因(KLF4, OCT4, SOX2, c-MYC)中的一种KLF4的发现量,iPS细胞诱导会在中途停止形成中间体细胞。在本次研究中明确发现,要将这种中间体细胞的初始化激活,一定需要KLF4诱导Tcl1基因的产生,在这一过程中,细胞代谢会发生变化。

同时,在本研究中发现,Tcl1基因通过将细胞内能源产生从体细胞性转化成多功能性感细胞型这一过程,可以促进iPS细胞的诱导。在iPS细胞的诱导过程中,通过细胞吸收葡萄糖从而增加乳酸的产生,同时减少线粒体中的氧消耗。

研究发现,除了4个初始化诱导基因,Tcl1基因能促进iPS细胞的诱导,比原来的方式在更短时间内诱导更多的iPS细胞。本研究提出,通过Tcl1基因加速代谢转化,能都高效率诱导优质iPS细胞。

图1 运用Tcl1基因使iPS细胞诱导的重新开始
通过使在Paused iPS细胞中发现过多的Tcl1基因,能使得多功能性相关基因(Cdh1, Rex1)的数量上升

图2 发现Tcl1基因的增多从而提高iPS细胞的诱导效率
与以往的诱导方式(KOSM)相比,在发现初始化诱导基因(fKiT-OSM)的同时发现Tcl1基因,能更快更多的诱导iPS细胞。

图3 iPS细胞诱导中通过Tcl1基因的代谢重编程
在iPS细胞诱导过程中,通过KLF4依赖性诱导TCL1基因,会使得糖酵解的亢进和抑制线粒体中的氧化磷酸化现象(代谢重新编程)产生

刊登论文 

【标题名】A role for KLF4 in promoting the metabolic shift via TCL1 during induced pluripotent stem cell generation.
     (KLF4在iPS细胞诱导中通过TCL1促进代谢变化)
【作者名】Nishimura K, Aizawa S, Nugroho FL, Shiomitsu E, Tran YTH, Bui PL, Borisova E, Sakuragi Y, Takada H, Kurisaki A, Hayashi Y, Fukuda A, Nakanishi M, Hisatake K
【刊登杂志】Stem Cell Reports
     doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.01.026

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