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iPS 세포 유도를 촉진하는 유전자 발견 ~Tcl1 유전자에 의한 대사 변환이 iPS 세포 유도를 촉진하다~

2017/03/03

 쓰쿠바 대학 의학의료계 니시무라 겐(西村健) 조교수, 히사타케 고지(久武幸司) 교수 연구그룹은 인공 다능성간세포(iPS세포) 유도 과정에서 KLF4가 Tcl1 유전자를 유도함으로써 세포 대사를 변하게 한다는 사실을 발견하였습니다.
 iPS세포를 유도할 때는 세포 기능이 복잡하게 변하는데, 이 변화 과정에서 어떠한 유전자가 어떻게 관여하는지에 대해서는 충분히 밝혀내지 못했었습니다. iPS세포 유도 과정에서 세포기능을 변화하는 유전자와 그 작용 기능을 밝혀내면, 완전히 초기화된 iPS세포를 효율적으로 유도할 수 있을 것으로 보입니다.
 본 연구그룹은 센다이 바이러스 벡터 시스템(SeVdp벡터)을 이용하여 초기화 유도 유전자(KLF4, OCT4, SOX2, c-MYC) 중 하나인 KLF4의 발현량을 조작함으로써 iPS세포 유도가 정지된 중간체 세포가 만들어 진다는 사실을 밝혀낸 바 있습니다. 이번 연구에서는 이 중간체 세포의 초기화를 재개하는데 있어 KLF4가 Tcl1유전자를 유도하게 할 필요가 있으며, 이 과정에서 세포 대사가 변한다는 것을 밝혀냈습니다.
 또한 본 연구를 통하여 Tcl1유전자가 세포 내에서 에너지 생성을 체세포형으로부터 다성능 간세포형으로 변환함으로서, iPS세포 유도가 촉진된다는 것이 밝혀졌습니다. Tcl1유전자는 iPS세포 유도 과정에서 세포가 포도당을 흡수하거나 젖산 생성을 증가시킴과 동시에 미토콘드리아에서의 산소 소비를 감소시킵니다.
 또한 Tcl1유전자에 4개의 초기화 유도 유전자를 더하여 iPS세포를 유도하면, 종래의 방법보다 단기간에 많은 iPS세포를 유도할 수 있습니다. 본 연구는 Tcl1유전자를 통하여 대사 변환을 가속화 함으로써 양질의 iPS세포를 효과적으로 유도할 수 있음을 시사하였습니다.


그림1: Tcl1 유전자를 통한 iPS세포 유도 재개
Paused iPS세포에 Tcl1유전자를 과잉 발현함으로써 다양성 관련 유전자(Cdh1, Rex1)의 발현률이 상승한다.


그림2:Tcl1유전자 발현에 따른 iPS세포 유도 효과 상승
Tcl1유전자를 초기화 유도 유전자와 함께 발현(fKiT-OSM)시킴으로써 종래의 유도 방법(KOSM)보다 빠르고 더 많은 iPS세포를 유도할 수 있다.


그림3:iPS세포 유도 과정에서 나타나는 Tcl1유전자 대사 리프로그래밍.
iPS세포 유도 과정에서 KLF4에 의존적으로 유도된 Tcl1유전자에 의하여 해당(解糖)계 항진과 미토콘드리아의 산화적 인산화 억제(대사 리프로그래밍)가 일어난다.

게재논문

【제목】A role for KLF4 in promoting the metabolic shift via TCL1 during induced pluripotent stem cell
 generation.
    (KLF4가 iPS의 세포 유도 과정에서 TCL1을 매개로 한 대사 변화를 촉진한다.)
【저자명】Nishimura K, Aizawa S, Nugroho FL, Shiomitsu E, Tran YTH, Bui PL, Borisova E, Sakuragi Y,
 Takada H, Kurisaki A, Hayashi Y, Fukuda A, Nakanishi M, Hisatake K
【게재지】Stem Cell Reports
     doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.01.026

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