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TSUKUBA FUTURE

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#019:マウスがひらく新しい世界と共同研究の輪

#019 マウスがつなぐ新しい世界と共同研究の輪
医学医療系 島野仁教授

医学医療系 島野仁教授

 筑波大学附属病院内分泌代謝・糖尿病内科を率いる島野さんの転機は,20年ほど前のアメリカ留学にありました。血中の脂質代謝を研究する目的で,コレステロール代謝の研究のメッカ,テキサス大学ノーベル賞学者J・L・ゴールドステインさんとM・S・ブラウンさんの研究室に留学したときのことです。そこで与えられた研究テーマは,コレステロール低下薬であるスタチンがどのような仕組みで働いているかを,試験管の中や細胞ではなく,生体内で確認するというものでした。
 その研究の直前に,コレステロール代謝の調節を支配するSREBPというタンパク質がみつかっていました。しかし詳しく調べると,SREBPにはSREBP-1とSREBP-2という2つの種類があり,SREBP-2はコレステロールの代謝に関係し,SREBP-1は別の脂質代謝(脂肪に多く含まれる,脂肪酸やトリグリセリド)に関係していることが,マウスを用いた研究でわかりました。つまり,SREBP-1が肝臓で過剰にはたらくと脂肪肝になるのです。
 ところが件のノーベル賞学者たちは,自分たちにはコレステロール代謝に割く時間しかないと興味を示しません。彼らは,我々に与えられた時間は限られているから,研究対象は広げずにぶれないのがポリシーだというのです。ならばと島野さん自身は,脂肪酸代謝の研究に的を絞ることにしました。









Elovl6に着目した生活習慣病治療のコンセプト。
(画像上)
Elovl6に着目した生活習慣病治療のコンセプト。

 血中や臓器の脂肪代謝を研究するうちに,おもしろいことがわかってきました。SREBP-1というタンパク質は,たとえるなら指揮者です。正常な状態では,食物として摂取した糖や炭水化物を脂肪に変えて体に貯蔵する指令を出します。ところがいったん絶食して飢餓状態を経験させた上で食事をとらせると,過食になり,脂肪の合成にゴーサインが入りっぱなしになります。食べれば食べるほど,絶食前よりも摂取した糖や炭水化物や脂質が脂肪として体に溜められていくのです。そういうことが積み重なると,生活習慣病に発展します。
 ただし,貯蔵される脂肪のすべてが悪さをするわけではないこともわかってきました。その証拠に,肥満でも健康な人はいます。溜まる脂肪の質が問題なのです。
 それを追及する過程で,島野さんの研究チームは,脂肪を構成する脂肪酸という物質の“質”を調節する酵素Elovl6を見つけました。脂肪酸は炭素と水素と酸素という3種類の原子で構成されています。鎖状につながった炭素の数により,脂肪酸の種類が異なってきます。Elovl6は,炭素の鎖が18個以上の脂肪酸の合成にかかわっていました。脂肪酸の種類の目安としては鎖の“太さ”が有名で多価不飽和脂肪酸(魚の油)と飽和脂肪酸(肉の脂)が健康や病気に関連することはよく知られていましたが,鎖の長さという新しい脂質の質の視点がここでひろがりました。




研究について語り出すと止まらない。
(画像上)
研究について語り出すと止まらない。

 脂肪(脂質)は,代謝,肥満,動脈硬化などの慢性的な症状のほか,局所的な炎症にもかかわっています。そこで島野さんは,脂質合成経路の生理的な意義や,生活習慣病の病態への関与へと研究対象を広げ,動物モデルでの実証を行うと同時にそのメカニズムを細胞レベルで解明するという方針を立てました。特に脂肪酸の質を調整する酵素Elovl6の遺伝子がはたらかないようにしたノックアウトマウスを作成し,それを用いた研究を展開しています。Elovl6ノックアウトマウスは,過食による肥満,脂肪肝にはなりますが,糖尿病にはなりません。生活習慣病を発症しにくいのです。逆に言うと,この酵素のはたらきを阻害すれば,肥満が持続した状態においてもインスリン抵抗性,糖尿病,心血管リスクを改善する新たな治療法が見つかる可能性があるということです。




Elovl6の働きは,脳・肺・肝臓などさまざまな臓器の機能や<br />疾患と関連している。
(画像上)
Elovl6の働きは,脳・肺・肝臓などさまざまな臓器の機能や
疾患と関連している。

 また,この酵素が欠損していると体の様々な部位でそれぞれに興味深い異常が現れます。たとえば脳ではたらかないようにすると,脳のサイズが大きくなり,嗜好や行動も変わります。探索行動が減って,不安症気味になるのです。つまり,脂の質が脳の構造とはたらきを変えてしまうのです。あるいは肺でのはたらきを抑えることで,肺疾患に関与していることもわかりました。体の中の細胞膜は脂質で構成されています。したがって脂質の代謝は体のあらゆる部位にそして栄養や代謝だけでなく,炎症,脳機能,増殖といった様々な生命現象に関係してくるのです。特定の臓器だけでこの酵素がはたらかないマウスをつくって一つ一つ詳細に調べています。むろん,そのすべてを島野研究室で調べ上げることはできません。島野さんは,学内外を問わず,いろいろな分野の研究者と連携することで研究の輪を広げています。そしてもちろん,糖尿病内科の診療を通じて,糖尿病予防の啓発活動や研究に興味ある若手医師の育成にも力を入れています。

島野研究室には医学類だけでなく様々なバックグランドの学生,研究員が集っている。この多様さが研究の幅を広げる。
(画像上)島野研究室には医学類だけでなく様々なバックグランドの学生,研究員が集っている。 この多様さが研究の幅を広げる。

 島野さんの研究は,的を絞ったつもりがどんどん広がりを見せてきました。それは,必ずしも専門に固執することなく,知的好奇心の赴くままに現象を深く掘り下げることで新しい真実を見いだす悦びを目指すと同時に,多面的な展開も図ることで,予想外の発見に与する機会を期待してきた結果です。一人でできることは限られています。でもたくさんの人とつながれば可能性は広がるというのが,島野さんのポリシーです。

     

(文責:広報室 サイエンスコミュニケーター)


(2014.03.10更新)


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