筑波大学 プレシジョン・メディスン開発研究センター　向井 淳教授らのグループは、コロンビア大学Joseph Gogos教授らとの共同研究により、クロマチン制御の異常による新たな統合失調症発症のメカニズムを明らかにしました。

統合失調症は、陽性症状(妄想、幻覚や無秩序な思考)、陰性症状(社会的引きこもりや無気力) 及び、認知機能障害(記憶力・注意力・情報処理能力などの機能低下)によって定義される深刻な精神神経疾患です。従来の抗精神病薬は陽性症状には有効ですが、陰性症状や認知機能障害は長期の治療にも耐性があるため、患者の社会生活及び社会復帰を妨げます。認知機能障害に対する薬剤の開発は、統一病態生理の不在と複雑な遺伝学的構造により依然として困難です。

本研究グループは2014年に、統合失調症の高い発症リスクを持つヒストンメチル化酵素SETD1Aの機能喪失変異を発見しました。今回、SETD1Aをノックアウト(KO)したマウスを作製し、その行動解析から統合失調症患者と共通する認知機能障害の一つである、作業記憶の障害を持つことを明らかにしました。作業記憶障害に対する治療効果のある化合物を探索した結果、現在白血病治療薬として臨床試験中の抗癌剤が、KOマウスの作業記憶障害を完全に回復させることを発見しました。



図　本研究により解明した、統合失調症の認知機能障害が発症・回復するメカニズム
WT(正常のマウス): 何かの刺激があるとSetd1aがヒストン3のリジン4残基をメチル化します。転写因子などを介して、プロモーターとエンハンサーがコンプレックスを作り、転写が開始されます。マウスは前回のチーズの場所を覚えています。
Setd1a^+/-: 遺伝子のコピー数が半分になりますので、Setd1aの発現量は半分になります。相対的に脱メチル化酵素LSD1の酵素活性が強くなり、メチル基をリジン4残基から奪います。するとプロモーターとエンハンサーのスイッチが入らず、転写が活性化しません。ニューロンの軸索分岐は少なく、マウスは前回のチーズの場所を思い出せなくなってしまいます。
Setd1a^+/-+ORY-1001:　ORY-1001を投与するとLSD1の酵素活性が失活し、相対的にSetd1aの酵素活性が強くなり、転写活性が活性化されます。軸索分岐数も正常にもどり、マウスは前回のチーズの場所を覚えています。
T-maze: T型の迷路で、一方のゴールに餌を置き、反対側へのアーム(通路)を塞ぎ、ホーム-ゴールを往復させた後 (sample phase)、ホームで10秒間留める。アームを両方開け、マウスをスタートさせ (choice phase)、 sample phaseと反対側のゴールへ進んだ場合を正解とします(マウスにsample phaseの記憶があれば反対側へ餌を取りに行く習性を利用する。作業記憶が障害されると正解率が下がる)。

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筑波大学プレシジョン・メディスン開発研究センター
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